Вирус гепатита С и противовирусное лекарство от него

Вирус гепатита С (hepatitis C virus – HCV) является основным бременем глобального здравоохранения, с приблизительно 170 миллионами хронически инфицированных людей во всем мире.

Вирус относится к семейству одноцепочечных, положительно чувствительных РНК-вирусов и классифицируется на семь подтвержденных генотипов, которые в дальнейшем делятся на 67 подтипов.

РНК-вирус: мелкое биологическое образование в макромолекуле рибонуклеиновой кислоты содержащее наследственную информацию и имеющее много мутаций.
Большое генетическое разнообразие вируса гепатита С является результатом как накопления мутаций, так и долгосрочной ассоциации с человеческой популяцией.

В последние несколько лет наблюдается расширение разработки противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического инфицирования вирусом гепатита С. Неструктурные ингибиторы протеазы первого поколения Телапревир и Боцепревир, в сочетании с Рибавирином, оказали положительное влияние на многих пациентов с генотипом, но связаны с тяжелыми побочными эффектами, умеренными устойчивыми вирусологическими реакциями и развитием лекарственной устойчивости.

Современное лекарство от гепатита С Софосбувир и Даклатасвир продемонстрировали эффективность лечения у пациентов инфицированных многими генотипами.

Распространенность вируса гепатита С

Хроническая инфекция вируса гепатита С (HCV) в настоящее время является одной из основных глобальных проблем здравоохранения, которая затрагивает  миллионы человек во всем мире и является одной из основных причин хронического цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Эпидемиологические исследования показывают, что ежегодно во всем мире поражается около 3-4 миллионов человек и > 350 тысяч человек умирают из-за болезней печени.

Меньшее, но значительное число инфицированных пациентов также имеют внепеченочные осложнения, такие как смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, артрит и некоторые разновидности клеточной лимфомы.

Генотипы 1-3 имеют всемирное распространение, причем на генотипы 1a и 1b приходится почти 60% глобальных инфекций гепатита С.
По оценкам, в Центральной и Восточной Азии и Северной Африке, на Ближнем Востоке отмечается самая высокая распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита С (>3,5%) . В России распространенность оценивается в диапазоне от 1,3% до 1,9% .

Кроме того, необработанная хроническая инфекция гепатита С накладывает значительное финансовое бремя с индивидуальными пожизненными затратами. В европейских странах распространенность вируса гепатита С (ВГС) варьируется от 0,4% в Швеции, Германии и Нидерландах до более чем 2% -3% в некоторых странах Средиземноморья и даже более чем 5% в некоторых районах Италии. Египет считается наиболее распространенной этиологией хронических заболеваний печени.

Классификация вируса гепатита С

Вирус гепатита С классифицируется на 6 основных генотипов.

Некоторые генотипы имеют ограниченное географическое распространение (генотипы 4-6), в то время как другие (генотипы 1-3) имеют более широкое распространение.

Генотип 1 (подтипы 1a и 1b) является наиболее распространенным генотипом в мире. Генотип 2 встречается в Средиземноморском регионе, генотип 3 наиболее распространен среди потребителей внутривенных наркотиков, а генотип 4 встречается в основном в Египте, в то время как генотипы 5 и 6 встречаются реже.

Клиническая картина и управление инфекцией, возникающей из вирусных генотипов, быстро прогрессируют. Напротив, генотипы 4, 5 и 6 изучены недостаточно, поэтому стратегии ведения пациентов, инфицированных этими генотипами, разработаны недостаточно хорошо.

Вирус гепатита С представляет собой небольшую 9500 – нуклеотидную нить рибонуклеиновой кислоты (РНК) вирус, который реплицируется в цитоплазме с одной открытой рамкой считывания. Подобно другим позитивно-цепочечным РНК-вирусам, геномная РНК служит в качестве трансляции вирусных белков. HCV кодирует полипротеин ∼3000 аминокислот, который расщепляется по меньшей мере на 10 белков клеточными и вирусными протеазами.

вирус гепатита с При вирусной репликации полибелок расщепляется вирусными ферментами, а также ферментами-хозяевами на три структурных белка и семь неструктурных белков. Как только вирус выходит в клетку, вирусный полипротеин расщепляется протеазами хозяина и вирусной протеазой протеинов. Далее вирусная РНК реплицируется в наследственную РНК вирусной полимеразой.

Противовирусные препараты прямого действия

С момента открытия в 1989 году терапия на основе интерферона α (IFNa) была единственным подходом к лечению, приводящим к генотип-зависимому устойчивому вирусологическому ответу у значительного числа пациентов. В 1997 году, всего через несколько лет после открытия вируса гепатита С, были получены первые субгеномные репликоны, что позволило исследователям разработать и проанализировать лечение с надежной методологией. В 2004 году безопасность и эффективность первого ингибитора протеазы была оценена в клиническом исследовании. Теперь, более 15 лет спустя режимы, основанные на противовирусных препаратах прямого действия показали потенциал для лечения инфекции с очень высокой вероятностью и общей хорошей переносимостью.

Противовирусные препараты прямого действия нацелены на два основных этапа жизненного цикла и достигли клинического развития:

  • ингибиторы протеазы NS3-4A, которые блокируют обработку полипротеина
  • ингибиторы вирусной репликации, включая несколько семейств лекарственных средств, таких как нуклеозидные/нуклеотидные и ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), и ингибиторы белка NS5A, которые играют регуляторную роль в репликации.

Софосбувир как спасительное средство

Софосбувир является первым ингибитором нуклеотидной полимеразы, который получил лицензию на лечение инфекции в составе схем. Как и другие нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы он проявляет высокую противовирусную активность против всех генотипов и высокий барьер к резистентности. Софосбувир безопасен и в целом хорошо переносится, и не следует ожидать каких–либо соответствующих лекарственных взаимодействий. Благодаря этому благоприятному фармакологическому профилю лекарственный препарат имеет большой потенциал стать краеугольным камнем в лечении этой инфекции.

В частности, эффективность софосбувира в подходах к лечению может открыть новое и перспективное направление в лечении вируса гепатита С.

По фармакологии Софосбувир, пролекарство 20-дезокси-20фтор-20-С-метилуридинмонофосфата, является специфическим нуклеотидным аналогом ингибитора полимеразы который действует как ложный субстрат, приводя к прекращению синтезированной цепи РНК. Препараты разрушают жизнедеятельность вируса и работают на его уничтожение.

Софосбувир обладает мощной противовирусной активностью, охватывающей все генотипы. Результаты исследования дозы показали оптимальное ингибирование репликации при однократной суточной дозе 400 мг.

Софосбувир – это препарат, принимаемый один раз в день с пищей или без нее. Препарат проходит желудочно-кишечный тракт и остается неповрежденным во время всасывания, что приводит к высокой эффективности в печени. Он быстро всасывается при средней длительности (диапазон 0,5–3,0 часа). Скорость очищения тканей организма от препарата быстрая, со средним периодом полувыведения в диапазоне 0,48-0,75 ч.

У пациентов с почечным клиренсом (скорость очищения) >30 мл/мин коррекция дозы не требуется, в то время как у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или гемодиализом может потребоваться изменение доз или интервалов дозирования.

Одним из дополнительных преимуществ софосбувира и других препаратов того же семейства является их низкий потенциал для побочных изменений. Недавнее исследование, проведенное на здоровых добровольцах, оценило потенциал фармакокинетических взаимодействий между Софосбувиром и иммунодепрессантами Циклоспорином и Такролимусом и выявлено, что Софосбувир не влиял на воздействие ингибиторов.
Препарат можно принимать внутрь в разовой дозе 400 мг ежедневно.

Обзор литературы показал, что Софосбувир изучался в различных популяциях в комбинации с Рибавирином и с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения пациентов с генотипом инфекции. Терапия Софосбувиром была успешной и побочные эффекты включая анемию не были связаны с Рибавирином.

Многочисленные исследования продолжаются, и предварительные отчеты показали, что Софосбувир в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия вызывал значительные вирусологические реакции.

Современные схемы лечения хронического гепатита С

Целью лечения ВГС является достижение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как необнаруживаемая РНК через 24 недели или через 12 недель после окончания терапии.

Кроме того, лечение направлено на снижение риска вирусных заболеваний, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, декомпенсированное заболевание печени, трансплантация печени или смерть от других причин, связанных с печенью.

Побочные эффекты интерферона включают предсказуемые ”гриппоподобные” симптомы повышения температуры, озноба, головной боли и миалгии, тошноты, анорексии и реже диареи, сухости кожи, зуда, сыпи, истончения волос, обострения иммунно-опосредованных расстройств, таких как тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, атопический дерматит или псориаз.

Кроме того, воздействие лекарства на костный мозг приводит к снижению гранулоцитов и тромбоцитов во время лечения.

Из приведенных выше данных следует, что клинические исследования в области новых методов лечения хронического гепатита С были посвящены разработке схем лечения, основанных на противовирусных препаратах прямого действия с целью повышения эффективности лечения и улучшения переносимости и безопасности.

Софосбувир считается перспективной терапией хронической ВГС-инфекции, так как он обладает рядом преимуществ по сравнению с существующими методами лечения, особенно при лечении пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и пациентов, которые не переносят интерферонсодержащую терапию. Большие постмаркетинговые исследования, включая фармаконадзор и фармакоэпидемиологические исследования, могут решить многие нерешенные вопросы для будущего препарата.

Вирус гепатита С продолжает оставаться глобальной проблемой, но с приходом новой эры лекарств ожидается переход к его изгнанию, и вполне вероятно, что софосбувир станет краеугольным камнем этого подхода к лечению. С другой стороны, коммерциализация софосбувира станет ключевым моментом для решения некоторых открытых вопросов с помощью этих новых схем, поскольку огромный рост расходов на лечение будет представлять собой первую проблему, которую необходимо решить для служб здравоохранения. Службы здравоохранения уже хорошо знают какие виды гепатита бывают и как с ними бороться.

Следовательно, доступность может стать движущей силой для разработки новых стратегий индивидуализации лечения и утверждения лекарств несколькими фармацевтическими компаниями, а последующая конкуренция может привести к снижению стоимости лекарств в будущем.

Сейчас противовирусными препаратами прямого действия проводится лечение миллионов инфицированных пациентов по всему миру, что позволяет предотвратить связанную заболеваемость и смертность, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и необходимость трансплантации печени. Ученые смогли определить роль этих препаратов для лечения больных циррозом печени из текущих исследований. Для пациентов с генотипом 1, включающим рецидив или резистентных к терапии с низкой степенью фиброза печени, следует ожидать появления новых препаратов.